A leucodistrofia metacromática (LDM) é uma doença genética, de herança autossômica recessiva, caracterizada pela deficiência da enzima lisossomal arilsulfatase A (ARSA) e da proteína B ativadora de esfingolípides (SapB ou saposina B), decorrentes de mutações nos genes ARSA e PSAP, respectivamente. Essas alterações causam desequilíbrios no ambiente celular, levando a depósitos de macromoléculas não clivadas em lisossomos e, com o tempo, em outros espaços celulares, que se apresentam como grânulos metacromáticos. Dentre as leucodistrofias, a LDM figura entre as mais comuns com prevalência de 1 em 40.000-160.000 no mundo. Clinicamente, essa doença se manifesta com comprometimento motor e cognitivo progressivo, proveniente da desmielinização de fibras dos sistemas nervoso central (SNC) e periférico (SNP)1.
Como uma doença rara, geralmente o tempo entre a apresentação dos primeiros sintomas e o diagnóstico se estende excessivamente2. Nesse sentido, pretende-se, com este trabalho, relatar um caso de LDM, apresentar os diagnósticos diferenciais de quadros semelhantes e relacionar com a importância do acompanhamento dos marcos do desenvolvimento neuropsicomotor (DNPM) no reconhecimento de enfermidades cujo diagnóstico precoce é crucial. Este projeto foi aprovado no Comitê de Ética da instituição local sob o CAAE nº79359524.0.0000.5324.
RELATO DE CASO
Paciente masculino, branco, 4 anos de idade. Filho de pais hígidos, não consanguíneos e sem história familiar de doenças genéticas. Nasceu de parto cesáreo, com idade gestacional de 40 semanas, pesando 4890g, com 51 cm de comprimento, Apgar 8 e 9, sem intercorrências ou alterações no exame do recém-nascido e nas triagens neonatais. A mãe tinha 37 anos, vive com HIV desde 2012 e realizou o pré-natal adequadamente desde o primeiro trimestre, utilizando tenofovir, lamivudina e raltegravir, com carga viral indetectável durante toda a gestação. Feitos os devidos acompanhamentos, constatou-se que não houve transmissão vertical do vírus HIV.
O paciente apresentou DNPM adequado para a idade até 15 meses, quando passou a ter dificuldade para deambulação. Causas ortopédicas foram descartadas e houve o “diagnóstico” de hipotonia nos membros inferiores. Com 19 meses, foi submetido à avaliação neurológica, a qual percebeu, além da hipotonia, dificuldade de interação social e atraso na evolução da fala e diagnosticou-o como autista. Esse mesmo profissional solicitou, quando o paciente completou 2 anos, pesquisa molecular de cromossomo X frágil, cariótipo e ressonância magnética (RM), todos sem alterações.
Com dois anos e meio, teve início uma piora progressiva da hipotonia em todo o corpo, juntamente com um quadro de constipação intestinal e ataxia. Levantada a suspeita de paralisia cerebral com 2 anos e 9 meses pelo neurologista, foi realizada uma tomografia computadorizada que apontou alteração na substância branca, caracterizando lesões desmielinizantes cerebrais, além de uma leve redução da espessura do tecido hipofisário. A partir desses resultados, houve o diagnóstico de doença de Pelizaeus-Merzbacher (PMD).
Com 3 anos, apresentou 3 episódios de crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas com intervalo de dias, precedidos por febre e acompanhados por vômito, sialorreia e perda do controle esfincteriano anal. Posteriormente, o paciente deixou de ter sustento cefálico e evoluiu para tetraparesia espástica. Após encaminhamento para geneticista clínico, foi realizado exoma, que detectou variante em homozigose no gene ARSA e variante em heterozigose no gene DHCR7, ambas classificadas como patogênicas. Mediante esses resultados, foi refutado o diagnóstico de PMD, bem como todos os anteriores, e feito o de LDM.
Com 3 anos e 3 meses, desenvolveu disfagia, que evoluiu para aspiração traqueal em um período de 3 meses. Por conseguinte, foi realizada uma Radiografia do Esôfago, Estômago e Duodeno, que não evidenciou alterações anatômicas ou refluxo gastroesofágico, e uma gastrostomia endoscópica sem fundoplicatura.
Com 4 anos, realizou uma nasofibrolaringoscopia que evidenciou cornetos inferiores hipertróficos, hiperplasia adenoideana ocupando 80%-90% da rinofaringe e hipotonia muscular de faringe. Indicada traqueostomia pelo serviço de otorrinolaringologia, que foi realizada sem complicações. No momento do exame físico, o paciente estava acordado, porém não manteve contato visual ou obedeceu a comandos. Pesava 12,74kg, apresentava nistagmo, hipotonia generalizada e um leve movimento involuntário espástico no membro superior direito. Suas pupilas eram isocóricas e fotorreagentes, com abertura ocular espontânea. O paciente se encontra totalmente dependente dos responsáveis.
DISCUSSÃO
A LDM é uma doença autossômica recessiva, logo, cada irmão de um indivíduo com LDM terá 25% de chance de ser afetado, 50% de chance de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado e não ser portador. Diversas mutações no ARSA, gene que codifica a proteína arilsulfatase A, resultam em uma baixa atividade dessa enzima responsável por catalisar a hidrólise de glicolipídeos sulfatados. Nesse sentido, a deficiência de arilsulfatase A resulta não só em uma excessiva excreção urinária, mas também em um acúmulo intralisossomal desses sulfatídeos no tecido nervoso, rins, fígado e outras vísceras. Sobretudo, esse acúmulo tanto no SNC quanto SNP sucede em uma desmielinização progressiva responsável pelos sintomas neurológicos característicos dessa condição clínica3.
A LDM pode se manifestar, de forma heterogênea, em diversas idades, sendo, a partir disso, subdividida em: infantil tardia (antes dos 30 meses), juvenil (3 a 16 anos) e adulta (após os 16 anos)4. O presente caso encaixa-se como forma infantil tardia, visto que aos 15 meses iniciou o quadro progressivo de hipotonia, alterações de marcha e de fala. Essa subclassificação é caracterizada por uma rápida regressão psicomotora. Os pacientes inicialmente desenvolvem sintomas como ataxia e fraqueza com arreflexia, já que ainda não há acometimento do SNC e por isso, até esse momento, não costumam apresentar alteração na RM5. Dessa forma, acompanhamento frequente dos marcos de DNPM das crianças torna-se ferramenta-chave para perceber os primeiros sinais de doenças como a LDM, que são rapidamente avassaladoras e apresentam-se primeiramente com atraso ou regressão desses parâmetros. À medida que a enfermidade progride, os pacientes começam a sofrer de disfagia e alimentar-se por gastrostomia geralmente se torna necessário. Além disso, comumente apresentam convulsões e espasmos dolorosos4.
O diagnóstico da LDM é realizado pelas manifestações clínicas, seguido por análise genética nos genes ARSA e PSAP, RM do cérebro e testes bioquímicos5. Todavia, a LDM tem manifestações iniciais, curso clínico, achados laboratoriais e de exames de imagem muito semelhantes aos de outras doenças neurodegenerativas (que cursam com leucodistrofia). Clinicamente, as alterações neurológicas da LDM ocorrem tanto devido a processos de dismielinização (que cursam com formação inadequada da bainha de mielina) quanto de desmielinização (perda da mielina previamente formada), com predominância da última. A RM na LDM demonstra desmielinização de forma simétrica e confluente, o que facilita o diagnóstico diferencial6. Portanto, tão logo sejam observadas alterações de sinal na substância branca (leucodistrofia), é necessário considerar o diagnóstico de LDM e seus principais diagnósticos diferenciais: doença de Krabbe, adrenoleucodistrofia ligada ao X, doença de Alexander e PMD7. No caso do paciente relatado, foi realizada tomografia computadorizada que apontou alteração na substância branca com lesões desmielinizantes cerebrais, mas o diagnóstico de LDM foi realizado apenas após o exoma.
Em relação aos diagnósticos diferenciais, cabe destacar que, por exemplo, a encefalopatia crônica não progressiva (ECNP) é um grupo de condições que afeta a habilidade do movimento, de manter o balanço e a postura e é predominantemente congênita, diferentemente do caso relatado. Quando não presente ao nascimento, é dita adquirida e, quase sempre, associada a infecções8. A ECNP pode apresentar-se de forma espática, com quadro de hipertonia, hiperreflexia, clônus e reflexo cutâneo plantar em extensão (compatível com lesão de primeiro neurônio motor), sinais e sintomas completamente diferentes da hipotonia e arreflexia do caso relatado. Além disso, quando a ECNP envolve acometimento cerebelar e/ou dos núcleos da base, pode se evidenciar hipotonia, mas não apresentará arreflexia. A arreflexia remete a doenças do segundo neurônio motor ou mistas (acometendo tanto SNC quanto SNP), como é o caso da LDM. Com relação ao Transtorno do Espectro Autista, deve-se levar em conta um desenvolvimento absolutamente normal até 1 ano e 3 meses, incluindo a comunicação e a regressão em curto espaço de tempo, em todos os domínios do desenvolvimento, também não condizente.
Logo, o presente caso evidencia a dificuldade de se obter um diagnóstico definitivo quando se trata de doenças raras. A demora em chegar ao diagnóstico conclusivo, como ocorreu nesse caso, com 21 meses de investigação, atrasa um tratamento precoce que é fundamental para a qualidade de vida do enfermo, além de dificultar o acesso aos auxílios governamentais e trazer enorme angústia para a família. Cerca de 80% das doenças raras são de origem genética, muitas vezes hereditárias, logo não se trata somente de um indivíduo, mas da família como um todo, permitindo diagnósticos de outros familiares e afetando decisões reprodutivas. Ademais, as doenças raras em sua maioria são crônicas e degenerativas, necessitando de cuidados extenuantes com as pessoas afetadas até o fim de suas vidas, algo que também demanda tempo e planejamento das famílias2. Dessa forma, o debate e conhecimento sobre tais doenças e seus diagnósticos diferenciais é essencial para tentar acelerar, auxiliar e facilitar a vida das famílias acometidas.
No que tange ao tratamento, ainda não existe um suficientemente eficaz para LDM, principalmente devido à dificuldade de atravessar a barreira hematoencefálica. Entre as terapêuticas direcionadas ao mecanismo subjacente específico da causa da doença, destaca-se o transplante de células-tronco hematopoiéticas, que visa tratar as manifestações primárias da LDM no SNC9. Em particular, a forma infantil tardia, como observado no paciente em questão, apresenta um prognóstico particularmente desfavorável. O tratamento disponível é predominantemente paliativo, visando uma abordagem direcionada para os sintomas e a desaceleração do curso clínico da doença. Nesse sentido, intervenções multidisciplinares são essenciais, envolvendo profissionais como médicos, fisioterapeutas, fonoaudiólogos, nutricionistas e psicólogos6. Essa abordagem tem como objetivo mitigar as complicações associadas à doença, maximizar as funções intelectuais e neuromusculares e proporcionar conforto ao paciente. A terapia sintomática, atualmente empregada, inclui administração de varfarina, terapia anti-inflamatória, anticonvulsivantes e relaxantes musculares, fármacos que não atuam na progressão da doença, já que não interferem na fisiopatogenia da leucodistrofia metacromática1.
REFERÊNCIAS
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2. Aureliano W de A. Trajetórias Terapêuticas Familiares: doenças raras hereditárias como sofrimento de longa duração. Cien Saúde Colet [Internet]. 2018; [citado 2024 Set 18]; 23(2):369-80. Disponível em: https://www.scielo.br/j/csc/a/jz3TPMVKdg4FbbRzNRKTSBq/?lang=pt.
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4. van Rappard DF, Boelens JJ, Wolf NI. Metachromatic leukodystrophy: Disease spectrum and approaches for treatment. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2015; [cited 2024 Sep 18]; 29(2):261-73. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25987178/.
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8. Centers for Disease Control and Prevention. About cerebral palsy [Internet]. Atlanta: CDC; 2024; [cited 2024 Sep 18]. Available from: https://www.cdc.gov/cerebral-palsy/about/index.html.
9. Gomez-Ospina N. Arylsulfatase A deficiency. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993-2024; [cited 2024 Sep 18]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1130/.
1. Universidade Federal de Rio Grande, Faculdade de Medicina - Rio Grande - Rio Grande do Sul - Brasil
2. Universidade Federal de Rio Grande, Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina - Rio Grande - Rio Grande do Sul - Brasil
3. Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Centro de Pesquisa Clínica - Porto Alegre - Rio Grande do Sul - Brasil
Endereço para correspondência:
Ana Letícia Souza Rezende
Universidade Federal de Rio Grande.
Rua Visconde de Paranaguá, 102, Sala 411, Secretaria Geral da FaMed,
Rio Grande, RS, Brasil. CEP: 96203-900.
E-mail: analeticiadesouzarezende@gmail.com
Data de Submissão: 05/11/2024
Data de Aprovação: 24/03/2025
Recebido em: 05/11/2024
Aceito em: 24/03/2025
