As infecções fúngicas compõem a terceira maior causa de infecções no mundo e apresentam maior prevalência em indivíduos com o sistema imunológico comprometido ou em desenvolvimento, como nos neonatos1. Cerca de 2 a 20% dos recém-nascidos (RNs) prematuros são acometidos, 10% dos casos de sepse ocorrem em RNs de Extremo Baixo Peso (EBP), sendo as espécies de Candida. spp. a terceira maior causa2-5. Apesar da epidemiologia da infecção sofrer alterações com o aumento de casos relacionados a outras espécies do gênero, tais como C.tropicalis, C.parapsilosis, C.glabrata e C.krusei, destacam-se as espécies Candida parapsilosis e Candida albicans2.
A infecção fúngica pode ser aguda ou crônica, com lesões superficiais ou profundas, oligossintomática ou com sintomas graves em imunossuprimidos1,3. Consideram-se como formas de transmissão o modo vertical (15%), por meio do contato com o patógeno no canal de parto; o modo horizontal (85%) ocorre através de equipamentos hospitalares e/ou através de contato com profissionais da saúde infectados3,4.
Na candidemia, a Candida spp. apresenta maior tropismo pelo sistema nervoso central (10-64%), rins (37-57%), fígado, baço, coração e retina (6-50%)4-6. A presença de dispositivos invasivos (como tubo endotraqueal, cateter venoso, cateter vesical), uso prolongado e abusivo de antibióticos de amplo espectro, esteroides, bloqueadores de receptores de H2, malformação congênita e cirurgia abdominal são fatores de risco para candidemia neonatal7,8.
O diagnóstico clínico é um desafio médico por se tratar de sinais e sintomas sistêmicos inespecíficos, porém, o método padrão-ouro é feito pelo isolamento do agente por meio de culturas de sítios estéreis9,10. Visto a importância do diagnóstico precoce com intervenção imediata para o controle da infecção e redução da morbimortalidade, o objetivo desse estudo foi realizar uma revisão sistemática sobre a candidemia neonatal abordando a importância do uso do fluconazol em neonatos suscetíveis como estratégia profilática, avaliando-se sua eficácia e segurança.
MÉTODO
Este estudo foi realizado com base nas determinações dadas nas diretrizes do Prefered Reporting Items For Reviews and Meta-analysis (PRISMA). A busca pelos artigos ocorreu através da pesquisa feita nas plataformas digitais PubMed®, Scopus e Embase. Buscou-se ensaios randomizados e não randomizados com o objetivo de avaliar o uso profilático de fluconazol, no intuito de evitar infecções fúngicas.
Estratégia de busca e critérios de seleção
Para a realização da busca, foram utilizados os descritores: “fluconazole”, “prophylaxis”, “neonates”. Através desta busca, foram encontrados, ao todo, 289 resultados. Foram utilizados operadores booleanos como AND/e OR/ou nas bases de dados. A frase para busca utilizada foi “ fluconazole “ AND “ prophylaxis” AND “ neonates “. Alternativas também foram utilizadas como: “ fluconazole “ AND “ neonates “ e “ prophylaxis” AND/OR “ neonates”. As buscas foram iniciadas em 5 de dezembro de 2023 e finalizadas em 12 de janeiro de 2024. Buscaram-se os principais trabalhos realizados os últimos 15 anos. Os artigos apresentaram intervalo de maio de 2012 a outubro de 2021. Inicialmente, todos os estudos que discutiam sobre o uso profilático de fluconazol em recém-nascidos foram abordados para triagem, sendo selecionados pelos critérios.
Os critérios de inclusão foram: a) estudos que avaliaram a utilização de fluconazol em recém-nascidos de muito e extremo baixo peso; b) artigos que usaram fluconazol como profilaxia para infecção fúngica sistêmica; c) estudos que realizaram acompanhamento maior que 4 semanas; d) sobrevida neonatal maior que 72h; e) recém-nascidos em tratamento em unidade de terapia intensiva.
Os critérios de exclusão foram: a) estudos em que não houve grupo controle; b) ensaios que utilizaram fluconazol como tratamento e não profilaxia; c) trabalhos que não avaliaram apenas recém-nascidos de muito e extremo baixo peso; d) revisões sistemáticas; e) estudos de casos.
Os artigos também foram selecionados de acordo com a estratégia de População, Intervenção, Comparação, Desfecho (Population, Intervention, Comparison, Outcome, PICO, em inglês).
População: recém-nascidos de extremo e muito baixo peso tratados em unidade de terapia intensiva.
Intervenção: análise da profilaxia com fluconazol para redução de infecção sistêmica fúngica.
Comparação: ocorreu através da observação do grupo tratado com fluconazol comparado ao controle, em relação à incidência de infecção e complicações.
Desfecho: indicar se o uso de fluconazol profilático reduz infecções, tempo de internação e complicações em recém-nascidos de extremo e muito baixo peso.
Extração de dados
Após avaliação inicial dos resumos diante dos critérios, os trabalhos com relevância foram selecionados para leitura completa e triados. Os dados foram extraídos pela equipe de pesquisa composta por dois revisores independentes. As divergências entre os revisores, quanto à inclusão ou à exclusão de um estudo, foram resolvidas por consenso. As variáveis coletadas incluíram peso ao nascimento, tempo para início da abordagem, tempo de tratamento, dose alvo e as intervenções realizadas.
Avaliação da qualidade
Para avaliação da qualidade dos estudos encontrados, foi utilizada a escala de Newcastle-Ottawa, que avalia oito itens e tem pontuação de 0-9 pontos em relação ao critério de seleção, comparabilidade e desfechos dos estudos controle.
RESULTADOSBusca na literatura e características dos estudos
Nas pesquisas nas bases de dados foram encontrados 289 artigos. Ao todo, 155 estudos foram excluídos por estarem fora do lapso temporal utilizado, restando apenas 134 artigos. Na segunda etapa, 126 estudos foram excluídos devido aos critérios elegibilidade, e apenas oito artigos foram considerados elegíveis. Após a leitura dos resumos de cada artigo encontrado, foram eleitos como fundamentais e pertinentes para esta revisão oito artigos, sendo seis selecionados pela metodologia supracitada e dois complementares. Foram encontrados 3 estudos multicêntricos, 2 estudos randomizados, e 1 estudo retrospectivo comparativo. Dentre os artigos, observaram-se citações interligadas entre os autores; apenas um artigo apresentou conflito de interesse devido a patrocínio pela farmacêutica Pfizer®. A distribuição está demonstrada no Fluxograma 1.
Dentre os ensaios, observou-se um total de 1649 pacientes que participaram dos estudos com a profilaxia com fluconazol. De modo geral, não houve diferença significativa entre os sexos dos indivíduos, o tempo de tratamento profilático foi 4-6 semanas, não houve um consenso da utilização da dose, porém, 3 mg/kg foi a mais utilizada. Os resultados analisados incluíram complicações e fatores de risco.
Utilização e resultados
Dentre as referências estudadas e os critérios de inclusão, a profilaxia apresenta-se pertinente para os recém-nascidos de muito baixo peso e extremo baixo peso, e a abordagem deve ser iniciada após os dois primeiros dias de vida, permanecendo por 4-6 semanas. Ainda não é consenso na literatura essa utilização profilática, no entanto, os estudos demonstram bons resultados quando comparados aos casos controles. As características abordadas nos estudos estão descritas na Tabela 1.
Até o presente estudo, o uso de fluconazol ainda não é consenso entre a comunidade acadêmica, tanto na sua utilização quanto nas formas de manejo, havendo diferença entre as posologias e início da profilaxia. De modo geral, entende-se que a profilaxia não será benéfica para todos os pacientes de risco, os quais apresentam um grupo em especial propício a sua utilização. Esse grupo é composto por recém-nascidos prematuros com muito baixo peso ou extremo baixo peso ao nascimento.
Dessa forma, todos os estudos tiveram como populações RNs de MBP ou EBP. Além disso, outros critérios podem ser observados como pelo menos 72h de sobrevida como também idade gestacional menor que 32 semanas para inclusão no estudo3,11. Os demais seguiram critérios semelhantes, os quais estão descritos na Tabela 1.
Em relação ao início da abordagem, houve discordância entre os estudos, sendo que parte dos trabalhos optou por abordar antes das 72h enquanto a outra optou por iniciar após 72h. Essa decisão é importante no ponto de vista aos fatores de risco. O uso de fluconazol, entretanto, pode não assegurar proteção em casos de múltipla exposição a fatores de risco de maneira recorrente neste período. A colonização precoce de neonatos pode estar relacionada a fatores maternos, fatores gestacionais, carga transmitida pela mãe, características do fungo ao invés de diretamente relacionado à idade gestacional e peso de nascimento, uma vez que a Candida coloniza neonatos independentemente destes fatores.
Além disso, quando feito um estudo amostral dentre a população total e dividindo-as em colonização de base (CB) e colonização adquirida (CA), pode-se observar que os 54 colonizados se desenvolveram 21 casos de IFS correspondendo a 38,8%, sendo 6/16 referindo-se a CB e 15/38 à CA, ou seja, todos os episódios de IFS ocorreram em RNs com colonização prévia e a taxa de progressão para IFS foi menor no grupo que recebeu profilaxia, o que necessita de uma abordagem precoce e início da profilaxia, justificando a abordagem em menos de 72h3. Os estudos que iniciaram a profilaxia depois das 72h têm algumas características em comum, como a pesquisa ativa para fatores de risco para sepse.
A dose alvo para ser utilizada como profilaxia também foi heterogênea entre os estudos. Dentre os estudos que abordaram 3 mg/kg, não houve grandes diferenças significativas de idade gestacional, peso ao nascer ou uso de esteroides ou surfactantes entre eles, com exceção do tempo de oxigenoterapia, que foi de 7,86±11,33 dias no grupo com fluconazol, e de 11,86±10,26 dias no grupo controle, do uso de ventilação mecânica, que foi de 3,7±7,82 dias no grupo fluconazol, e 8,5±52 dias no grupo controle12. O tempo de hospitalização dos grupos também variou, sendo de 35,16±16,43 dias no grupo com fluconazol e 43,03±19.07 dias no grupo controle. Houve 9 óbitos no grupo com fluconazol e 15 óbitos no grupo controle.
Pacientes do grupo com fluconazol que utilizaram 3 mg/kg apresentaram menores fatores de risco para infecções fúngicas, menor uso de bloqueadores de H2 (39% vs. 69%, p<0,001), de cefalosporina de terceira geração (5% vs. 26%, p<0,001) e de vancomicina (49% vs. 60%, p=0,03); menor dias de uso de nutrição parenteral (26±16 vs. 31±17 dias, p=0,001) e a duração dos antibióticos (19±20 vs. 28±26 dias, p<0,001) também foi menor no grupo com uso de fluconazol. O número de pacientes que receberam oxigenoterapia por mais de 48 horas após o nascimento foi significativamente menor no grupo com fluconazol (87% vs. 94%, p=0,02)13.
Outrossim, estudos que utilizaram 6 mg/kg também concluíram que o grupo profilaxia apresentou menor risco de desenvolver infecção nosocomial e complicações clínicas quando comparados ao grupo de resgate, notando-se diferença significativa na incidência de IFS entre os grupos, havendo 21% no grupo com profilaxia versus 43,2% no grupo controle (95% CI 0,09-0,37, valor p 0,04), sendo a redução de risco equivalente a 22,2% e o risco relativo encontrado de 0,48 (95% CI 0,09-0,37)14,15.
É importante ressaltar que houve preferência pela utilização de 3 mg à 6 mg como posologia profilática, no entanto, devido à heterogeneidade das amostras e dos estudos não é possível distinguir qual delas apresenta melhor adequação aos objetivos, uma vez que a metodologia utilizada variou mesmo utilizando as doses iguais, o que pode ser observado no estudo com uso a cada dois dias, de forma progressiva ou até duas vezes na semana.
Dentre os fatores de risco para IFS, o peso ao nascimento demonstrou-se de extrema importância. Ademais, foi observado os fatores de risco para IFS foram a menor idade gestacional (OR ajustado = 0,87, IC 95% = 0,80-0,95, p=0,002), maior duração de nutrição parenteral total (OR ajustado= 1,06, IC 95% = 1,02-1,09, p=0,001) e enterocolite necrosante (OR ajustado = 7,34, IC 95% = 2,00-26,95, p=0,003)15. Dentre os neonatos com IFS por Candida, 90% apresentavam EBP, valor igual para o grupo daqueles que receberam profilaxia com fluconazol, indicando que o peso ao nascer é uma variável importante na análise da conversão da colonização para quadros de infecção fúngica sistêmica nesta população de análise11.
Em relação a infecções invasivas por Candida (infecção de corrente sanguínea, de urina e de líquido cérebro-espinhal) foi encontrada diferença significativa entre o grupo com fluconazol e controle, com incidência de 0,8% contra 5,5%11. O estudo multicêntrico retrospectivo de 1395 casos avaliou a candidemia neonatal e encontrou que a mediana de idade gestacional foi de 27 semanas8. Dentre os 422 neonatos admitidos na UTI, foi isolada Candida albicans em 60% dos casos, seguida pela Candida parapsilosis em 27,7% dos casos. A taxa de mortalidade neste grupo foi de 18,3%. Também foi observada infecção por Candida tropicalis nas amostras estudas, a qual teve incidência de 37%14.
Considerando a colonização de origem materna, em um estudo que avaliou 102 casos de neonatos prematuros internados em UTIN, houve correlação positiva significativa de parto vaginal e parto prolongados com rompimento precoce de membrana e colonização por Candida16. Esta correlação pode estar relacionada a um maior intervalo de contato fetal com a microbiota materna, em comparação com o parto cesárea ou partos vaginais de evolução mais rápida. O gênero de Candida encontrado na colonização neonatal foi idêntico à colonização de coleta realizada pré-parto da vagina materna, de modo que screening materno para Candida em mães em trabalho de parto prematuro pode ajudar no manejo de modo a evitar12,16.
Ocorreu redução de mortalidade em todos os estudos que utilizaram a profilaxia. Porém, em um estudo não houve diferença significativa entre os dois grupos no que tange à incidência de IFS e diferenças clínicas importantes13.
Em sua maioria os estudos identificaram considerável diferença entre os neonatos que receberam profilaxia com fluconazol e os que não receberam, tanto na incidência de IFS entre os grupos quanto no tempo de hospitalização, tempo para atingir nutrição enteral plena, tempo necessário de oxigenoterapia, de ventilação mecânica e mortalidade. Apenas um dos estudos não identificou fortes mudanças entre os grupos com fluconazol e controle. Também foi identificada diferença significativa entre neonatos fora do grupo de risco selecionado, sobretudo quando comparados a neonatos com peso ao nascer acima de 1500 g, grupo no qual não foi identificada diferença estatística relevante ao uso de fluconazol.
O início da abordagem profilática deve ser realizado com base nos fatores de risco de cada paciente, sendo recomendado pelos resultados observados a introdução antes das 72h, uma vez que depois disso seu resultado é mais relevante para reduzir complicações do que a incidência de IFS.
CONCLUSÃO
Nesse sentido, o uso do fluconazol em neonatos suscetíveis como estratégia profilática à candidemia neonatal apresenta validação científica, quando avaliado em relação às variáveis abordadas, como oxigenoterapia, tempo de internação e mortalidade. É importante destacar que os RNs que serão mais beneficiados pelo tratamento profilático são os de EBP. Aqueles com MBP também possuem redução de complicações como IFS e tempo de hospitalização, porém a utilização do fluconazol não trouxe resultados satisfatórios como na classe anterior.
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1. HUJM- Hospital Universitário Júlio Muller, Departamento de Pediatria - Cuiabá - Mato Grosso - Brasil
2. UFMT-Universidade Federal de Mato Grosso, FM-Faculdade de Medicina - Cuiabá - Mato Grosso - Brasil
Endereço para correspondência:
Ronaldi Gonçalves dos Santos
Universidade Federal de Mato Grosso.
Rua Quarenta e Nove, nº 2367, Boa Esperança
Cuiabá, MT, Brasil. CEP: 78060-900.
E-mail: ronaldi.goncalves.s02@gmail.com
Data de Submissão: 28/02/2024
Data de Aprovação: 13/09/2024
Recebido em: 28/02/2024
Aceito em: 13/09/2024
