A síndrome de fosfoinositídeo 3-quinase d (APDS) ativada é uma imunodeficiência primária autossômica dominante causada por mutações de ganho de função (GOF) em PIK3CD, que codifica a subunidade catalítica p110d do fosfoinositídeo 3-quinase d (PI3Kd)2 (sendo encontrada nos linfócitos B e T); ocorrendo mutações em PIK3CD (APDS1) ou PIK3R1 (APDS2). Até o momento, 4 heterozigotos de mutações GOF PIK3CDn (E1021K, N334K, E525K e C416R) foram descritas, sendo o E1021K o mais comum2.
A imagem emergente é de uma imunodeficiência primária (IDP) caracterizada pela ocorrência precoce de infecções do trato respiratório superior, seguidas pelo desenvolvimento da linfoproliferação benigna crônica e subsequentemente outras características da desregulação imune, com manifestações gastrintestinais e citopenias autoimunes1. Embora a maioria das manifestações ocorra até os 15 anos de idade, o início em adultos e cursos assintomáticos foram documentados. Segundo Maccari et al.1, a presença de bronquiectasia foi observada em 24/40 pacientes com APDS 1 que receberam uma tomografia computadorizada em comparação com 4/15 pacientes com APDS 2. Aos 20 anos, metade dos pacientes havia recebido pelo menos um imunossupressor, mas o uso de segunda e terceira linha de terapia imunossupressora não era incomum antes dos 10 anos1.
Infecções graves, recorrentes ou persistentes com vírus da família do herpes são comuns, em particular viremia crônica do vírus Epstein-Barr(EBV) ou Citomegalovírus(CMV); linfoproliferação benigna (linfadenopatia, hepatoesplenomegalia e hiperplasia nodular linfoide focal) é uma característica comum de todas as coortes APDS que foram estudadas até o momento3,4.
Os achados de imunofenotipagem de linfócitos são: número reduzido de células T CD4, aumento de células T CD8 e uma expansão de células B transicionais. A contagem de células B em série sugere que os níveis de células B dos pacientes diminuem mais rapidamente ao longo do tempo do que em sujeitos controle pareados por idade2.
RELATO DE CASO
G.S.O., sexo masculino, 14 anos, em acompanhamento no ambulatório especializado de imunologia do serviço de Alergia e Imunologia Pediátrica do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná, desde os seis anos de idade, após episódios infecciosos: três episódios de pneumonia, todas com necessidade de internação de no mínimo sete dias; um episódio de meningite por Listeria monocytogenes que evoluiu com hidrocefalia e resolução após tratamento específico; cinco episódios de otite média aguda supurada unilateral; infecção por Epstein-Barr Vírus (EBV) aos seis anos com boa resolução, permanecendo com hepatomegalia residual (já resolvida); retocolite ulcerativa em acompanhamento com especialista e fazendo uso contínuo de azatioprina há dois anos.
O diagnóstico foi realizado há 8 meses através do teste genético realizado em Seattle Children’s Hospital encontrando uma mutação heterozigótica no gene PIK3CD (c.3061G>A), esta mutação conduz a uma alteração de aminoácidos (p.E1021K) que codifica a subunidade catalítica p110d do fosfoinositídeo 3-quinase d (PI3Kd).
Exames como imunofenotipagem de linfócitos realizados há 1 ano já apresentavam linfopenia de células B e de linfócitos TCD4 (Tabela 1); e tomografia de tórax com bronquiectasias predominantemente nos terços inferiores dos pulmões, à direita (Figura 1).
Figura 1. Tomografia de tórax (2017).Paciente encontra-se em uso contínuo de azatioprina para controle da doença inflamatória intestinal (atualmente assintomático), prednisona por alteração bioquímica das enzimas hepáticas; e foi prescrito imunoglobulina 400mg/kg/mês a partir do momento do diagnóstico, com redução dos linfonodos cervicais desde o início da infusão e segue assintomático.
DISCUSSÃO
Embora a APDS possa apresentar-se como uma doença comum, semelhante à imunodeficiência comum variável, ela também é caracterizada por infecções virais; a imunofenotipagem linfocitária confirma que a APDS é uma imunodeficiência combinada2.
Infecções recorrentes dos pulmões, ouvidos e seios (com bactérias encapsuladas como Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae são quase universais, e estão associadas a uma alta incidência de dano ao órgão, incluindo deficiência auditiva e bronquiectasias (cicatrização permanente das vias aéreas)3.
Em conclusão, a APDS é uma imunodeficiência combinada com um fenótipo variável, complicada por infecções sinopulmonares recorrentes por bactérias e herpesvírus, bronquiectasias, hiperplasia linfoide, autoimunidade e, com menor frequência, atraso cognitivo e linfoma. O número crescente de pacientes identificados desde a descrição inicial de APDS, em 2013, sugere que esta é uma causa clinicamente significativa de imunodeficiências primárias, e deve ser considerada em pacientes que apresentam deficiência de anticorpos primários atípicos ou hereditários, bronquiectasias, infecções graves por herpes-vírus e linfoma. A gravidade das complicações e a taxa de mortalidade significativa suportam a consideração de transplante de medula óssea em pacientes jovens, bem como ensaios clínicos de inibidores seletivos de PI3Kd para essa condição2.
REFERÊNCIAS
1. Maccari ME, Abolhassani H, Aghamohammadi A, Aiuti A, Aleinikova O, Bangs C, et al. Disease evolution and response to rapamycin in activated phosphoinositide 3-Kinase δ syndrome: the European Society for immunodeficiencies-Activated Phosphoinositide 3-Kinase δ syndrome registry. Front Immunol. 2018 Mar;9(543):1-8.
2. Coulter TI, Chandra UM, Bacon CM, Babar J, Curtis J, Screaton N, et al. Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase d syndrome: a large patient cohort study. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(2):597-606.e4.
3. Lucas CL, Chandra A, Nejentsev S, Condliffe AM, Okkenhaug K. PI3Kδ and primary immunodeficiencies. Nat Rev Immunol. 2016 Nov;16(11):702-14.
4. Lucas CL, Kuehn HS, Zhao F, Niemela JE, Deenick EK, Palendira U, et al. Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110δ result in T cell senescence and human immunodeficiency Nat Immunol. 2014 Jan;15(1):88-97.
Hospital de Clínicas UFPR, Serviço de Alergia e Imunologia Pediátrica - Curitiba - Paraná - Brasil
Endereço para correspondência:
Lorena Bonotto Horvatich
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E-mail: lorenahorvatich@hotmail.com
Data de Submissão: 15/11/2018
Data de Aprovação: 29/04/2019
Recebido em: 15/11/2018
Aceito em: 29/04/2019
